脑卒中，这个被称为“沉默杀手”的疾病，每年在全球夺走数百万人的生命，同时也是引发成人致残的首要原因。据统计，我国每年新发脑卒中患者超过200万人，其中约70%的患者会遗留不同程度的运动功能障碍[1,2]。康复训练作为改善卒中后残疾的关键手段，一直是医学研究的热点领域。然而，一个关键问题却常常被忽略：同样是做康复，上午做和下午做，效果会不一样吗？近日，中国康复研究中心张通研究团队在国际顶尖期刊《卒中》（Stroke）上发表的一项研究，为我们揭示了答案——康复训练的时间可能直接影响卒中患者的康复效果，而这背后隐藏着生物节律的奥秘。

生物节律：身体的“隐形指挥官”

生物节律包括昼夜节律（近日节律），月节律，年节律等其它生物节律，其中我们最熟悉的就是以24小时为周期的昼夜节律。它就像一个隐形的指挥官，在我们毫无察觉的情况下，指挥着身体何时清醒、何时困倦、何时精力充沛、何时需要休息。人体内有主生物钟，位于下丘脑视交叉上核（SCN），还存在外周生物钟，分布在心、肝、肾、肌肉等组织器官。这些生物钟通过复杂的分子机制，使我们的睡眠、觉醒、代谢等生理过程有序交替进行，呈现出以24小时为单位的周期变化。中枢时钟与外周时钟默契协调配合，通过调控激素分泌、体温变化、代谢水平等使我们的身体在白天保持活跃，夜晚进入休息状态。例如，运动员的肌肉力量、反应速度在下午达到峰值，而清晨则相对较低；夜间分泌的褪黑素帮助入睡，清晨升高的皮质醇则唤醒身体[4]。这种节律不仅存在于人类，在啮齿类动物中同样显著——以小鼠为例，它们作为夜行性动物，夜间活动活跃，白天则处于休息状态。

已有研究证实脑卒中的严重程度与昼夜节律密切相关。研究发现，动物模型的卒中严重程度随发病时间改变：在小鼠的休息期（白天）发生卒中，其脑损伤往往更严重；而人类卒中患者若在清晨发病，预后也相对较差。这提示我们，生物节律可能参与了卒中病理发生及损伤后神经修复的全过程。那么，当康复训练介入卒中后的恢复阶段，是否也需要顺应昼夜节律变化的自然规律？

实验揭秘：最佳康复时机藏在“活动高峰相”

为了解答这一问题，中国康复研究中心研究团队设计了一项创新性实验[3]。他们利用光化学栓塞技术，在小鼠大脑中精准制造局灶性脑缺血模型，模拟人类卒中后的运动功能障碍。通过监测术后小鼠的24小时活动规律，发现卒中虽未破坏昼夜节律的基本表型，但显著降低了活动强度——原本在黑暗期（小鼠活跃期）的高活动峰值被削弱，减弱了原本正常“高峰低谷”的昼夜节律震荡幅值。接下来，在相同光照时间条件下（光照期：08:00-20:00；黑暗期：20:00-次日08:00），研究者将卒中小鼠分为三组，分别在一天中不同时间进行康复训练：午后组（14:00）：正值小鼠的休息时间。傍晚组（21:00）：正值小鼠一天中最活跃的精力高峰。凌晨组（04:00）：小鼠活跃度下降的后半夜。结果显示，在活动高峰相位（21:00）接受训练的小鼠，其运动功能恢复显著优于其他两组。行为学测试中，（21:00）组小鼠在水平滑梯行走实验中的失误率明显降低，触觉测试中的反应速度明显提升，肢体使用对称性也明显改善。更令人惊喜的是，脑组织切片显示，（21:00）组受损区域的神经元存活率及新生神经元数量更高，这意味着一天中最佳时间点的康复训练可有效促进神经再生与修复。

刨根问底：生物钟如何按下神经修复的“加速键”？

为何康复时间的选择能带来如此差异？研究团队通过高通量测序技术，对比了不同训练时间组的基因表达谱。结果发现，两组之间差异最大的基因，都集中在几个关键的‘工作小组’（即信号通路）里，而这些“工作小组”恰好负责神经连接的重建（突触可塑性）、细胞间的通讯等重要修复工作。简而言之，生物钟通过调控这些分子“开关”，在特定时间段为神经重塑创造“黄金窗口”。

进一步分析揭示，高峰活动相位训练增强了脑内神经营养因子（如BDNF）的表达，这些因子如同“肥料”，滋养受损神经元的再生；同时，也为钙离子通道的节律性开放产生易化作用，这有效促进了突触连接的重塑，使大脑重新“布线”。而在非活跃期训练，这些关键分子的活性被抑制，导致康复效果大打折扣。这一发现与运动科学中的现象不谋而合——人体在下午进行力量训练时，肌肉蛋白合成效率更高，正是昼夜节律调控代谢的结果。

性别与年龄：时间策略的普适性验证

值得注意的是，研究并未止步于年轻雄性小鼠。当实验扩展到雌性小鼠和老年小鼠时，同样的规律依然成立：在活动高峰期进行康复训练，均能显著改善运动功能。这一结果打破了“性别与年龄影响康复效果”的传统认知，提示昼夜节律的调控机制具有跨群体的稳定性。例如，老年小鼠的神经再生能力本已衰退，但通过康复时机优化，其功能恢复程度甚至接近年轻小鼠。

临床应用：时间生物学在医学应用的未来前景

这项研究为卒中康复提供了全新的策略——时间依赖性康复疗法。目前，临床康复训练多集中于技术手段的优化（如机器人辅助训练、虚拟现实干预），却很少考虑生物节律因素。若将训练安排在患者自身的活动高峰期，或许能以更低的成本实现更佳康复效果。例如，对于清晨型（早睡早起）患者，上午训练可能更有效；而夜间型（晚睡晚起）患者，下午或傍晚训练可能事半功倍。

不过，从实验室到临床的转化仍需跨越物种障碍。不同于实验室小鼠，人类的生活节律受社会因素影响较大，人类个体自身生物节律各有不同，甚至部分卒中患者可能存在昼夜节律紊乱现象（如失眠、倒时差及倒班）。未来研究需要探索如何通过光照疗法、行为调控或相关药物等手段，帮助患者重建符合自然规律的昼夜节律，从而匹配最佳康复时机。此外，不同康复训练类型（如力量训练、平衡训练、认知训练）的节律敏感性是否存在差异，也有待进一步研究。

启示：与时间共舞的康复智慧

这项研究不仅刷新了我们对卒中康复的认知，更揭示了生物节律与健康之间的深刻联系。正如古人所言“日出而作，日落而息”，顺应自然节律的智慧在现代医学中依然闪耀。卒中康复并非简单的“动起来”，而是需要与时间共舞——在身体最活跃的时刻，调动内在修复潜能，才能实现事半功倍的效果。

对于卒中患者而言，了解自身的昼夜节律类型，与康复医师共同制定个性化的时间训练方案，或许将成为未来康复计划中的重要一环。而对于医学研究者而言，这场“时间生物学”与“神经康复”的碰撞，正在打开一扇全新的窗口，指引我们探索更精准、更高效的康复之路。

参考文献：

1. Fan J, Li X, Yu X, Liu Z, Jiang Y, Fang Y, Zong M, Suo C, Man Q, Xiong L. Global Burden, Risk Factor Analysis, and Prediction Study of Ischemic Stroke, 1990-2030. Neurology. 2023 Jul 11;101(2):e137-e150. doi: 10.1212/WNL.0000000000207387. Epub 2023 May 17. PMID: 37197995; PMCID: PMC10351546.

2. Gerstl JVE, Blitz SE, Qu QR, Yearley AG, Lassarén P, Lindberg R, Gupta S, Kappel AD, Vicenty-Padilla JC, Gaude E, Atchaneeyasakul KC, Desai SM, Yavagal DR, Peruzzotti-Jametti L, Patel NJ, Aziz-Sultan MA, Du R, Smith TR, Bernstock JD. Global, Regional, and National Economic Consequences of Stroke. Stroke. 2023 Sep;54(9):2380-2389. doi: 10.1161/STROKEAHA.123.043131. Epub 2023 Jul 27. PMID: 37497672; PMCID: PMC7614992.

3. Yuan L, Wang Y, Hu X, Zuo Y, Jin T, Li X, Li X, Cheng L, Zhang H, Zhang T. Time-of-Day-Dependent Effects of Rehabilitation on Motor Recovery After Experimental Focal Cerebral Ischemia. Stroke. 2025 Apr 25. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.050084. Epub ahead of print. PMID: 40276875.

4. Ujma, P.P. and V. Scherrer, Circadian preference and intelligence - an updated meta-analysis. Chronobiol Int, 2021. 38(8): p. 1215-1229.

作者：王云雷 中国康复研究中心神经康复科 主治医师

审核：杜晓霞 中国康复研究中心神经康复科 主任医师

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